健康講座之五　如何保肝？談肝毒及其解毒劑

KingNet健康管理系列講座第五場精采內容

日　期：91年11月30日
講　題：如何保肝？談『肝毒及其解毒劑』
講　師：國立中國醫藥研究所　陳介甫所長

一、前言

依據世界衛生組織統計，全世界有超過二十億
人口曾被B型肝炎病毒感染過，目前全世界約
有3.5億人是B型肝炎病毒慢性帶原者，其中百
分之七十五為亞洲人。

依據台灣衛生署統計，台灣15~20%的成人為B型肝炎帶原者，
也就是每5~7個人中就有一位是B型肝炎的帶原者。

肝臟為大部份外來物質在體內進行生化轉換（biotransformation）
的主要器官，也就是說，它是這些物質進入體內再進行代謝
（合成、分解）及解毒（包括活化）等活動的主要場所。

肝臟因為負有解毒之責，卻也首當其衝，相對的成為最容易受毒物直接
侵害的一個器官。肝的損傷可能因接受一次足夠劑量的肝毒物質而引起
急性的病變，也可能因長期曝露於肝毒物質下而造成慢性的病變。

不論是病毒或化學性肝毒，其病變過程對肝臟通常首先造成急性肝炎（
發炎、脂肪變性、壞死），然後變為慢性肝炎（發炎、壞死、纖維化）
，繼而肝硬化，最後病人死亡。

二、肝的病變一般可分為

　☆發炎（inflammation）
　☆脂肪變性（steatosis）
　☆壞死（necrosis）
　☆肝硬化（cirrhosis）
　☆膽汁鬱滯（cholestasis）
　☆肝腫瘤（carcinogensis）

三、肝毒物質的分類

　第一類：是這些物質經過肝的代謝後才產生毒性，如allyl alcohol
　　　　　、CCl4、CHCl3、dimethylnitro-samine、thioacetamide，
　　　　　這些化學物質經肝臟代謝後會產生自由基（free radical）
　　　　　而造成對肝臟之傷害

　第二類：另外acetaminophen，bromobenzene等，會形成過氧化物
　　　　　而與大分子物質（酵素、核酸、磷脂）形成共價結合而
　　　　　干擾這些大分子物質之正常功能而導致肝細胞受損。
　　　　　如ethionine、galactosamine、酒精等因干擾肝細胞的
　　　　　正常代謝途徑而對肝造成傷害。

　第三類：影響肝細胞膜功能之物質，如重金屬、phalloidin（可
　　　　　抑制蛋白質的合成）、amanitin（抑制RNA polymerase II
　　　　　而干擾mRNA之合成），palloidin及amanitin均為從毒蕈
　　　　　抽出之含七個氨基酸之環化物，服用後6至24小時毒性才
　　　　　發作。

　第四類：是屬於會造成膽汁鬱滯的藥物，如erythromycin estolate、　　　　
　　　　　norethandrolone、chlorpromazine、contraceptive
　　　　　steroids、acetohexamide等，其毒性與個人之特異體質
　　　　　（idiosyncrasy）關係密切。缺氧亦可引起細胞的傷害，
　　　　　而肝臟由於某些原因，如膽汁鬱滯而使肝之內壓力上升
　　　　　而阻止或減少血液進入肝臟而造成缺氧。

四、肝毒物質引起肝細胞傷害之原因及反應

　（１）免疫反應(immune response)：
　　　　一般認為大部份藥物所引起的膽汁鬱滯是一種過敏反應
　　　　（hypersensitivity）。

　（２）三甘油脂的堆積（accumulation of triglycerides）：
　　　　在肝細胞內形成脂質堆積是一種最常見的肝病變，
　　　　此即一般所謂之脂肪肝（fatty liver）。
　　　　所以抑制蛋白質合成、干擾線粒體（mitochondria）
　　　　高能鍵磷代謝或脂肪酸的氧化之藥物皆會導致脂肪肝。
　　　　CCl4及ethionine抑制蛋白的合成，
　　　　hydrazine可能增加細胞對脂質的吸收及合成，
　　　　而使三甘油脂在細胞內堆積。

　（３）脂質之過氧化（lipid peroxidation）：
　　　　細胞膜及次細胞體（organelle）之膜皆含有脂質，
　　　　這些脂質均含有不飽和脂肪酸，
　　　　很容易受自由基的攻擊而產生過氧化物。

　（４）改變細胞體積的調整：
　　　　細胞膜對各種物質在細胞之進出是有選擇性的，藉此細胞得以
　　　　維持內外環境的恆定及保持細胞體積的一定，如細胞內鈉離子
　　　　、鈣離子較多，細胞外則鉀離子、蛋白質和磷酸鹽較多，這種
　　　　內在環境會因細胞膜通透性的改變而改觀，如鈣、鈉大量湧入
　　　　細胞內而導致細胞壞死。

　（５）影響能量的代謝：
　　　　如果線粒體行氧化還原的能力被阻斷，
　　　　能量的供給就會發生問題。

　（６）分解體（lysosome）之破壞：
　　　　分解體破壞後使裏面的水解酵素釋放出來，
　　　　因而把次細胞體水解掉。

五、肝炎治療劑之作用

　（１）病毒化學療劑或免疫增強劑：
　　　　干擾素（interferon）於動物受濾過性毒感染時釋出，干擾
　　　　素再誘發核醣體（ribosomes）產生轉移抑制質translation
　　　　-inhibitory protein, TIP），TIP再抑制濾過性病毒
　　　　mRNA之轉移。

　　　　目前有很多種干擾素誘導物可誘導干擾素之釋放，如濾過性
　　　　毒本身（DNA或RNA viruses）、微生物（Chlamydiae,
　　　　Rickettsiae），某些濾過性毒之double-stranded RNAs、
　　　　微生物抽取物（bacterial endotoxins、exotoxins、
　　　　toxoids、tuberculo-proteins）、黴菌之抽取物（如
　　　　statolin及helenine分別為從Penicillium stolonigerum
　　　　及Penicillin guniculosum取得之double stranded RNAs，
　　　　可能因黴菌受濾過性毒感染而發生）、植物抽取物（如從
　　　　菜豆kidney bean取得之phytohemaggultinin, PHA）、
　　　　一些合成物質（tilorone, CP-20, 961、dextran sulfate
　　　　、polymethylacrylic acid、polyvinylsuigate、poly IC）
　　　　，上述干擾素誘導體的效價不同，而且副作用顯著，免疫
　　　　增強劑Poly IC就具有細菌內毒素之毒性（發高燒、心血管
　　　　系統休克）、對胎兒有毒、引起系統性狼瘡、胸腺破壞等
　　　　副作用，所以臨床應用有很大的限制。疫苗，如肝炎疫苗
　　　　、BCG疫苗自然是免疫增強劑。

　（２）促使將肝毒代謝為較極性的代謝物，而將之排泄出體外。
　　　　如glutathione對acetaminophen之解毒作用。

　（３）抗壞死劑（antinecrotic agents）：
　　　　藥物若能阻止肝細胞的壞死則是一種非特殊性
　　　　（non-specific）抗肝炎藥，是目前最有發展前途的一類藥物。

　　　（ａ）作用於肝毒初級作用的藥物：
　　　　　　如抑制化學物質被活化為有毒物質的藥物，阻斷毒素之
　　　　　　作用點如phalloidin主要是作用於漿細胞膜（plasma
　　　　　　membrane）內的actin而與之結合，而一些物質如trypsin、
　　　　　　biliary salts、rifampicin、silymarin也會阻斷這種結合。

　　　（ｂ）作用於第二階段作用點的藥物：
　　　　　　保護大分子使其免受自由基等親電性物質的侵害。
　　　　　　Glutathione能夠阻止paracetamol（acetaminophen）
　　　　　　引發的肝炎就是因為它能與quinonimine
　　　　　　（N-acetylimidoquinone）結合，quinonimine被認為
　　　　　　是親電性而具毒性作用的paracetamol之代謝中間產物
　　　　　　。而抗氧化劑，如α-tocopherol、N，
　　　　　　　N’-diphenyl-p-phenylenediamine，會減少CCl4在
　　　　　　細胞膜之不飽和脂肪酸所引起的脂質過氧化反應。

　　　（ｃ）增加細胞扺抗力的抗壞死劑：
　　　　　　一些蛋白合成抑制劑如cycloheximde、dactinomycin
　　　　　　由實驗證據顯示能降低CCl4對肝的毒性，但並不阻止
　　　　　　脂質過氧化的過程。

　　　（ｄ）抗脂肪變性劑（antisteatosic agents）：
　　　　　　Choline可幫助脂質的代謝使其排出體外，methionine
　　　　　　可解除ethionine的毒性而減少脂肪變性的發生。

　　　（ｅ）抗發炎劑（antiinflammatory agents）：
　　　　　　如腎上腺皮質素（中藥甘草因含有化學結構似腎上腺皮
　　　　　　質素的甘草酸而可能亦有類似作用）。

　　　（ｆ）組織再生促進劑
　　　　　（agents stimulate regeneration processes）：
　　　　　　各種適量的維他命，或肝抽取物均有助肝組織的再生。

　　　（ｇ）抗纖維化劑（antifibrotic agent）：
　　　　　　如秋水仙素（colchicine），D-penicillamine可抑制
　　　　　　細胞的分裂而減少肝臟之纖維化。

由於國人患肝炎特多，所以國內的醫事工作人員必須大力在肝炎的流
行病學、病理、治療學、新藥的發展投入。

中藥經常複方組成，在已患肝炎而肝功能減退
之下，使病人再服用大量之不知成份或可能含
有毒性外物，則反而增加肝臟之負擔。

所以找出中藥之藥效成份，確定它的安全範圍
（治療指數），研究它的作用原因及在生物體
內的命運為國內生藥學家、藥理學家、藥物化
學家當前急務植物藥最大的問題是其品質會隨
產地、土壤、雨量、陽光、採收時間、貯存條
件、炮製與抽取方法而變化。

自1980年代末期，科學證明印度草藥葉下珠在臨床上有治療乙肝之作
用，國立中國醫藥研究所也從事一系列研究，最大問題仍然是印度、
台灣、大陸的植物品質無法一致，甚至有不少人自行服用草藥，而有
嚴重腹瀉、脫水、及體內電解質不平衡的急性毒性作用。

本文作者【廖鳳圖整理】
本文由【中時晚報】提供