仿製生物製劑不等同生物製劑 病人用藥應注意

近十年多種生物製劑陸續面世，為癌症、血友病、多種免疫系統、器官移植排斥及糖尿病等患者帶來治療希望。隨著生物製劑的專利權陸續到期，其他生產商可仿製原廠專利生物製劑出售。但是，仿製的生物製劑是否等同原廠的生物製劑？

一般來說，新藥被核准上市後會受到專利權的保障，故有所謂專利期，當專利期過後，其他的藥廠便可以根據原廠藥的成分仿製生產仿製藥。藥物分為化學藥物和生物製劑兩個大類，化學藥是由純化學成分混合而成，非專利生產商可透過簡單分析和檢測來檢定原廠化學藥物成分，然後大量複製相同的藥物；但是生物製劑較為複雜，仿製生產商是否可完全複製相同藥物？

生物製劑是醫學界近十年的一大突破，廣泛應用於不同病症。生物製劑以具活性生物製成，其「種子」（Cell Line）涉及細胞核元素，為研發者（原廠）專利，不會公開，亦因為生物具有獨特性，故其他藥廠無法百分百模仿複製，況且生物製劑製作過程大多牽涉DNA重組技術，加上生產過程複雜，涉及改變活細胞的蛋白質，每個工序都需要嚴格監控確保生產的質量、純度，任何偏差均可能對藥效或安全性構成影響。香港中文大學醫學院藥劑學院副教授李詠恩指，仿製生產商不可能百分百複製原廠生物製劑。

雖然其他藥物生產商不會取得原廠的「種子」，亦不完全了解生產過程，但卻仍可自行推測部分工序，並以相似的「種子」生產出相似的藥物，故此這種與生物製劑相似的藥物可稱為「仿製生物製劑」（Biosimilar），又稱生物相似製劑、生物仿製藥或仿生物製劑。

李詠恩副教授特別指出：「要留意的是，仿製生物製劑與原廠生物製劑並非完全一樣，只是與原廠生物製劑相似，兩者用不同的生物製造，製造過程亦可能有別。」

事實上，簡單如傳統化學藥物，亦曾經發生非專利化學藥物因儲存不當受污染而影響療效及安全性，生產過程複雜的生物製劑，對運送及儲存的環境極為敏感，些微的差異都可能對藥效或安全性構成影響。

1998-2004年間，美國曾錄得175宗病人使用俗稱「補血針」的生物製劑紅血球生成素（Erythropoietin，EPO）後，出現紅血球再生不良症（Pure Red Cell Aplasia，PRCA）。--EPO本用作為慢性腎衰竭病人「補血」，但使用後反破壞患者生產紅血球的能力，出現貧血。科學家相信，起因是藥廠的生產程序出現些微差異。事件引起香港醫學關注，藥物需要全面回收。此事亦顯示出即使由相同「種子」及方式生產的原廠藥，生產程序的微小差異，已足以導致嚴重的後果。

原廠生物製劑使用經年，有臨床研究證明安全性和藥效，仿製生物製劑暫時仍缺乏長遠藥效研究及用藥經驗。美國食品及藥物管理局（FDA）於2010年已製訂仿製生物製劑相關指引，2015年才批准第一種仿製生物製劑的註冊，註冊批核中更列明該藥物只是「仿製生物製劑」，不能與原廠生物製劑「互換」。

香港衛生署亦發出仿製生物製劑的指引，市民應了解兩者差別，確保用藥安全，該指引於2016年1月生效重點包括：

● 不能認為這些仿製生物產品（即仿製生物製劑）與原廠產品（即原廠生物製劑）完全相同，它們僅僅是與原廠產品「相似」，因為兩者的分子結構不能避免地存在差異。

● 生物相似製劑獲准註冊不表示其與參考產品有生物等效性或臨床等效性

● 衛生署不認可生物相似製劑替代參考產品（即原廠生物製劑）

● 醫護人員應該自行判斷，並在有需要時通知其病人以生物相似製劑替代參考產品的風險。

李詠恩副教授提醒，指引列明仿製生物製劑並不完全等同原廠生物製劑，衛生署亦不認可仿製生物製劑替代原廠生物製劑。

國際病人組織聯盟前任主席及香港病人政策連線發言人曾建平指：「雖然衛生署明言不認可仿製生物製劑取代原廠生物製劑，但卻指有需要時通知病人轉藥風險，對病人來說毫無保障，亦不尊重病人。病人依靠藥物治病，卻被剝奪藥物的選擇及知情權。」曾先生認為，醫護人員應提供不同藥物（包括原廠及仿製生物製劑）的全面資訊讓病人自行選擇；而當安排病人轉用仿製生物製劑時，必須清楚說明有關安排及潛在風險。

此外，相關指引沒有規定醫生處方藥物時，需要標示藥物是原廠還是仿製生物製劑。由於原廠和仿製生物製劑的學名相同，病人難以得悉自己是否獲處方仿製生物製劑。曾先生建議修改指引，要求藥物處方列明是原廠還是仿製生物製劑。

「本港病人對生物製劑的認知較低，而仿製生物製劑的面世時間尚短，使用的人數亦遠較原廠生物製劑少，病人應多加留意自己獲處方的藥物，遇有疑惑或出現任何特別反應或副作用，應立即通知醫護人員。

李詠恩副教授補充，病人要多留意多了解，而有關指引實施後，還需要全面的配套以保障病人的用藥安全及知情權，建議當局應：

● 加強病人教育 ── 讓病人了解所處方的藥物及差異，由病人自行決定藥物。

● 於藥品不良反應呈報（ADR Reporting）增設機制，讓病人直接向當局匯報仿製生物製劑的不良反應，令政府及醫療體系可及早收集數據，更有效保障病人健康。

李詠恩副教授指，仿製生物製劑令病人受惠於價格下調，然而藥物的成本效益並非單單指藥費，病人若因藥物引致不良反應，如病情惡化甚至需要入院醫治，醫療體系付出的治療成本會倍增。因此，引入仿製生物製劑時，不能只著眼於藥費的差異，療效及安全性才是最重要的因素。

生物製劑紅血球生成素（Erythropoietin，EPO）是通過DNA重組技術在哺乳動物的細胞培養下產生，用於治療由慢性腎病或是癌症治療所導致的貧血。1999-2004年間，EPO被發現會造成病人出現血球再生不良症（Pure Red Cell Aplasia，PRCA）。經調查發現，起因是藥廠在生產時更換了藥物的穩定劑（Stabilizer），令某些病人在用藥後免疫性增高，身體產生抗體來自我攻擊體內的紅血球。