文�台北榮總胸腔部胸腔腫瘤科 蔡俊明醫師
基因突變預估非小細胞肺癌患者的療效和存活
非小細胞肺癌是一種治療不易，死亡率高的惡性疾病，腫瘤細胞常會產生過量的上皮生長因子受體，促成癌症的快速生長、轉移與抗藥性。[吉非替尼]（Gefitinib或艾瑞莎Iressa）是治療非小細胞肺癌的新一代「標靶治療」藥物，主要攻擊的目標便是癌細胞活化的上皮生長因子受體，使它失去刺激癌細胞增生、轉移與抗藥性的惡性轉化能力來達到治療效果。吉非替尼對一部份非小細胞肺癌患者確有明顯療效，但過去在治療之前醫師並不知道那些病人會有效，那些病人無效。最近學者發現非小細胞肺癌若具有由突變基因產生的上皮生長因子受體，那麼吉非替尼就可能有效，也就是說，上皮生長因子受體的「質」，而不是「量」決定了吉非替尼的療效。
這類突變發生的比率在肺腺癌（20％）、女性患者（20％）和日本人（26％）比非肺腺癌（2％）、男性（10％）、美國白人（2∼8％）高出甚多，而日本女性肺腺癌患者的突變率最高（57％），這也合理的解釋了何以臨床試驗顯示肺腺癌、女性和亞洲人有比較好的治療效果，一般言之，亞洲人的反應率約在30％上下，西方人則少於10％。基因突變雖然和治療反應的好壞關係密切，但用於預估治療反應好壞的可靠性與對延長病人存活期的影響卻還都是未知數。
台灣的非小細胞肺癌病人癌細胞上的上皮生長因子受體基因發生突變的機率遠較西方國家常見（全體突變率38.6％，肺腺癌55％，國衛院資料），這些流行病學的相關消息之前已見諸媒體報導，驗證了[吉非替尼]對台灣人有比較好的治療效果（33％，肺腺癌68％，北榮資料）。
台北榮總胸腔部是最早從事[吉非替尼]臨床試驗與上皮生長因子受體基因突變分析研究的肺癌診治醫療機構。近年來的研究有很多重要發現，對非小細胞肺癌有否上皮生長因子受體基因突變所代表的臨床意義，特別是預估治療反應好壞的可靠性與對改善病人存活期的影響，有相當先進的瞭解，相關的研究結果有的在近期內已經刊載，還有一些重要的結果日前被接受將刊載於知名醫學期刊。
這些新發現包括：
一、療效遍於全身，有效的病人不只肺部原發病灶改善，其他轉移病灶，如骨頭、肝臟與腦部也會同時改善，特別是腦部一向被認為是傳統化療不容易有效的死角。發現吉非替尼對顱內、外的病灶的療效是一致的。有腦部轉移的病人在[吉非替尼]治療之下存活期並不比沒有腦部轉移的病人差。
二、療效的好壞與皮膚副作用，如皮疹，出現的嚴重度有相關性，皮疹愈嚴重的病人療效愈好，存活愈長。
三、76位患者，其中84％曾接受化療，半數接受兩線或以上的化療，吉非替尼的治療反應率為33.3％，疾病控制率 63.2％。治療後有反應者之疾病無惡化期比疾病穩定者長（中值：11.5個月對 5.2個月），總存活期也是如此（中值：13.4個月對 6.1個月）。
四、基因突變分析的54例中有33例（61％）有突變，這組病人的反應率是56.8％，疾病控制率68.5％。（這組能獲取組織檢體分析基因的病人中以女性、腺癌、不抽煙者稍多，其中83％曾接受化療，48％接受兩線或以上的化療）。
五、就細胞型、性別、抽煙史、基因突變而言，基因突變是唯一能夠預估治療有否反應及疾病可否控制的獨立因素。
六、值得注意的是：非腺癌病人即便腫瘤的上皮生長因子受體基因有突變，吉非替尼也沒有療效。
七、患者若有上皮生長因子受體基因突變，那麼疾病能受控制及治療會有反應的預期值分別是88％與71％（反過來說：基因雖有突變，仍然有12％的患者疾病無法控制，29％的患者治療無反應）。以基因無突變來預測疾病無法控制及治療無反應的預期值分別是62％與69％（反過來說：即便基因沒有突變，仍有38％的患者疾病可以控制，31％的患者治療會有反應）。
八、腫瘤有基因突變患者的疾病無惡化期比基因沒有突變的患者長（中值：7.6個月對 1.7個月），總存活期也是（中值：14.7個月對 4.7個月），一年存活率分別為54％與24％。
九、發生於上皮生長因子受體的基因突變顯然出現在酪胺酸激化酵素功能區的特定部位，如外（顯）子(exons)18,19,20和21。但是發生在外（顯）子20的突變可能與其它位置（外（顯）子18,19和21）的突變不盡一樣，雖然也有助於吉非替尼的反應，但是否能延長病人的存活期還需要更多病例的評估。
十、對肺腺癌而言，若腫瘤有上皮生長因子受體的基因突變，那麼吉非替尼的療效會優於傳統化療，應可選用為第一線治療藥物，若無基因突變則療效約同於傳統化療，吉非替尼可與傳統化療並列選用。但對於肺鱗狀細胞癌上皮生長因子受體基因是否突變則無預測價值。
非小細胞肺癌上皮生長因子受體基因突變與接受吉非替尼治療病人的治療反應和存活期很有關係，可用來預測非小細胞肺癌患者的治療效果與預後。特別對亞洲地區的肺腺癌患者而言，分析腫瘤的上皮生長因子受體基因有無突變可當做選擇第一線治療的依據。
基因突變預估非小細胞肺癌患者的療效和存活
非小細胞肺癌是一種治療不易，死亡率高的惡性疾病，腫瘤細胞常會產生過量的上皮生長因子受體，促成癌症的快速生長、轉移與抗藥性。[吉非替尼]（Gefitinib或艾瑞莎Iressa）是治療非小細胞肺癌的新一代「標靶治療」藥物，主要攻擊的目標便是癌細胞活化的上皮生長因子受體，使它失去刺激癌細胞增生、轉移與抗藥性的惡性轉化能力來達到治療效果。吉非替尼對一部份非小細胞肺癌患者確有明顯療效，但過去在治療之前醫師並不知道那些病人會有效，那些病人無效。最近學者發現非小細胞肺癌若具有由突變基因產生的上皮生長因子受體，那麼吉非替尼就可能有效，也就是說，上皮生長因子受體的「質」，而不是「量」決定了吉非替尼的療效。
這類突變發生的比率在肺腺癌（20％）、女性患者（20％）和日本人（26％）比非肺腺癌（2％）、男性（10％）、美國白人（2∼8％）高出甚多，而日本女性肺腺癌患者的突變率最高（57％），這也合理的解釋了何以臨床試驗顯示肺腺癌、女性和亞洲人有比較好的治療效果，一般言之，亞洲人的反應率約在30％上下，西方人則少於10％。基因突變雖然和治療反應的好壞關係密切，但用於預估治療反應好壞的可靠性與對延長病人存活期的影響卻還都是未知數。
台灣的非小細胞肺癌病人癌細胞上的上皮生長因子受體基因發生突變的機率遠較西方國家常見（全體突變率38.6％，肺腺癌55％，國衛院資料），這些流行病學的相關消息之前已見諸媒體報導，驗證了[吉非替尼]對台灣人有比較好的治療效果（33％，肺腺癌68％，北榮資料）。
台北榮總胸腔部是最早從事[吉非替尼]臨床試驗與上皮生長因子受體基因突變分析研究的肺癌診治醫療機構。近年來的研究有很多重要發現，對非小細胞肺癌有否上皮生長因子受體基因突變所代表的臨床意義，特別是預估治療反應好壞的可靠性與對改善病人存活期的影響，有相當先進的瞭解，相關的研究結果有的在近期內已經刊載，還有一些重要的結果日前被接受將刊載於知名醫學期刊。
這些新發現包括：
一、療效遍於全身，有效的病人不只肺部原發病灶改善，其他轉移病灶，如骨頭、肝臟與腦部也會同時改善，特別是腦部一向被認為是傳統化療不容易有效的死角。發現吉非替尼對顱內、外的病灶的療效是一致的。有腦部轉移的病人在[吉非替尼]治療之下存活期並不比沒有腦部轉移的病人差。
二、療效的好壞與皮膚副作用，如皮疹，出現的嚴重度有相關性，皮疹愈嚴重的病人療效愈好，存活愈長。
三、76位患者，其中84％曾接受化療，半數接受兩線或以上的化療，吉非替尼的治療反應率為33.3％，疾病控制率 63.2％。治療後有反應者之疾病無惡化期比疾病穩定者長（中值：11.5個月對 5.2個月），總存活期也是如此（中值：13.4個月對 6.1個月）。
四、基因突變分析的54例中有33例（61％）有突變，這組病人的反應率是56.8％，疾病控制率68.5％。（這組能獲取組織檢體分析基因的病人中以女性、腺癌、不抽煙者稍多，其中83％曾接受化療，48％接受兩線或以上的化療）。
五、就細胞型、性別、抽煙史、基因突變而言，基因突變是唯一能夠預估治療有否反應及疾病可否控制的獨立因素。
六、值得注意的是：非腺癌病人即便腫瘤的上皮生長因子受體基因有突變，吉非替尼也沒有療效。
七、患者若有上皮生長因子受體基因突變，那麼疾病能受控制及治療會有反應的預期值分別是88％與71％（反過來說：基因雖有突變，仍然有12％的患者疾病無法控制，29％的患者治療無反應）。以基因無突變來預測疾病無法控制及治療無反應的預期值分別是62％與69％（反過來說：即便基因沒有突變，仍有38％的患者疾病可以控制，31％的患者治療會有反應）。
八、腫瘤有基因突變患者的疾病無惡化期比基因沒有突變的患者長（中值：7.6個月對 1.7個月），總存活期也是（中值：14.7個月對 4.7個月），一年存活率分別為54％與24％。
九、發生於上皮生長因子受體的基因突變顯然出現在酪胺酸激化酵素功能區的特定部位，如外（顯）子(exons)18,19,20和21。但是發生在外（顯）子20的突變可能與其它位置（外（顯）子18,19和21）的突變不盡一樣，雖然也有助於吉非替尼的反應，但是否能延長病人的存活期還需要更多病例的評估。
十、對肺腺癌而言，若腫瘤有上皮生長因子受體的基因突變，那麼吉非替尼的療效會優於傳統化療，應可選用為第一線治療藥物，若無基因突變則療效約同於傳統化療，吉非替尼可與傳統化療並列選用。但對於肺鱗狀細胞癌上皮生長因子受體基因是否突變則無預測價值。
非小細胞肺癌上皮生長因子受體基因突變與接受吉非替尼治療病人的治療反應和存活期很有關係，可用來預測非小細胞肺癌患者的治療效果與預後。特別對亞洲地區的肺腺癌患者而言，分析腫瘤的上皮生長因子受體基因有無突變可當做選擇第一線治療的依據。
本文作者：蔡俊明醫師
