轉移性大腸直腸癌之標靶藥物治療

隨著分子醫學研究領域快速發展，帶動整個癌症治療的進步，從原先使用「地毯式轟炸」方式—化學治療藥物演變現今「導彈式攻擊」—標靶治療藥物，整個治療成效是有目共睹，讓醫療團隊更添加治療利器。過去十年因癌篩政策成功早期診斷疾病，進一步降低大腸直腸癌死亡率；但還是約20%病患進展至轉移性病況。轉移性癌症往往一旦被診斷時，平均存活期預估不超過6個月，但隨著不同化療藥品組合配合標靶治療藥物，平均存活期從5個月已可提升至30個月，不但可達到有效殺死癌細胞的目的，也大幅減少可能副作用發生，更提升整體癌症治療的品質，帶給大腸直腸癌病患及家屬燃起無限希望。

話說轉移性大腸直腸癌治療具重要分水嶺，不外乎就是2004年標靶藥物(Bevacizumab， Avastin® ; Cetuximab， Erbitux®)開始臨床應用即產生了重大突破及進展，當合併使用傳統化療藥物Fluorouracil及Oxaliplatin或Irinotecan使得病患存活率增加近一倍，而且突破了兩年的障礙。治療轉移性癌症絕大多數目標在於控制或延長疾病惡化時間、甚至延長存活期或儘可能提高生活品質，就目前醫學臨床上使用的標靶治療藥物有兩大類，其中包括血管內皮細胞生長因子抑制劑(Vascular endothelial growth factor， VEGF) -癌思停( Avastin®)、柔癌捕(aflibercept， Zaltrap®)、癌瑞格(regorafenib， Stivarga®)，及抑制上皮細胞生長因子接受器(epidermal growth factor receptor， EGFR) - 爾必得舒 (Erbitux®)、維必施(panitumumab ， Vectibix®)，以下簡述目前國內核准使用藥品資訊供大眾參考。

癌細胞會分泌一種細胞激素，使附近組織及癌腫瘤內血管增生，而促使腫瘤快速成長。當血液循環增加則可提供癌細胞更多營養，其中血管內皮細胞生長因子即為最主要的調控因子。因此利用現代科技進步，藉由基因工程的方式製造出的藥品，可選擇性地結合至血管內皮細胞生長因子，並中和其生物活性而降低腫瘤的血管形成，藉此抑制腫瘤的生長。由於癌瑞格經由肝臟酵素系統代謝(CYP3A4)，所以較易與其他藥品(如抗黴菌藥、抗癲癇藥、肺結核藥等)或食物(如葡萄柚)有交互作用疑慮，應小心謹慎。較常發生之不良反應有頭痛、厭食、上呼吸道感染、流鼻血、高血壓、蛋白尿、手足症候群(癌瑞格發生率較高)等，較嚴重之不良反應有血管栓塞、出血、胃腸道穿孔、傷口癒合困難等。

目前研究報告顯示76%的大腸直腸癌細胞膜上的上皮細胞生長因子接受器為陽性，上皮細胞生長因子接受器為細胞膜表面上的一種蛋白質，它可以將細胞外導致癌細胞生長、繁殖以及抗死亡的訊號傳遞到細胞內，促進癌細胞成長、擴散。爾必得舒即可專一性地與上皮細胞生長因子接受器結合，競爭性的抑制上皮生長因子的功能，而使得癌細胞不能進行複製、繁殖、血管無法再生，並誘發癌細胞死亡，不僅抑制癌細胞的生長，也可增強癌細胞對化學治療藥物的敏感性。較常發生之不良反應有包括痤瘡樣皮疹、身體不適、發燒、噁心、便秘、和腹瀉，而引起非化膿性的痤瘡樣皮疹(acneform rash；90%，有10%為嚴重型態)則是最為常見的，而陽光會惡化皮膚症狀，所以，用藥期間應儘量避免暴露在太陽下。

現今由於分子生物學進步導致癌症治療已走入個人化醫療，在2006年時醫學臨床開始發現大腸直腸癌使用標靶治療上皮細胞生長因子接受器抑制劑如爾必得舒，假如大腸直腸癌病患有KRAS基因突變的話使用這些EGRF抑制劑在存活率與反應率都比化學治療療效更差。所以，衛生署建議在使用此類藥物前應先作KRAS基因突變檢查，避免醫療浪費。

標靶治療藥物目前對於早期大腸直腸癌仍無臨床研究上之明顯效益，所以並未建議廣泛使用。但對於轉移性大腸直腸癌的治療，標靶治療藥物加入確實提供突破性的進展，不僅存活率增加，而且突破了兩年的障礙。由於可使用的武器(藥物)愈來愈多，相對地現實治療面必須擬定好治療方針，所以在臨床試驗目標應該著重於決策“什麼是最好的第幾(如第一、第二等)線治療組合？”和“什麼是最佳的治療策略？”如果能好好統合這些資源及治療方式，轉移性大腸直腸癌的治療有可能如同慢性疾病，這也是對抗癌症的象徵性步驟。標靶治療藥物並不是萬靈丹，也不是沒有副作用發生的可能性，故不是每位病患皆適合使用標靶治療藥物，尤其並非所有藥物健保均有給付，且相對地標靶藥物的花費是相當可觀，如何增加新藥治療的經濟效益，是非常專業及重要的課題，仍需要經由醫師整體評估。為了提升整個癌症治療過程的品質，應充分與醫師討論共同制定最適當的治療計畫，治療過程有任何用藥問題(包括副作用)，除了醫師外，不要忘記藥師永遠是您最佳的用藥守護者。