天生的危險因子—談家族史與乳癌

老實說，乳癌不是一個容易預防的疾病；乳癌相關的危險因子很多，包括年齡(一般年齡越大越容易發生乳癌)、種族(如歐美白人比台灣人風險高一倍以上)、荷爾蒙狀態(如初經早、停經晚等)、使用口服避孕藥或停經後荷爾蒙補充治療、肥胖、飲酒等，另外一個極為重要的危險因子即是乳癌家族史。這些危險因子雖然早就被了解，但其實大部分不容易改變(除了飲酒、肥胖、服用藥物等)。因此，乳癌防治目前的重點，仍在於定期檢查(或稱篩檢)：早期發現早期治療，治療效果最好。而本文則就家族史與乳癌的關係做個簡單的說明。 

乳癌家族史是指在有血親的親戚中有人曾經罹患乳癌。乳癌家族史是乳癌發生的危險因子，這件事可能在西元前古羅馬人的時代就被注意到了，但正式的醫學紀錄則可能始於18世紀中法國外科醫師Le Dran對病患的紀錄，第二次的紀錄則約在19世紀中也是法國外科醫師Broca的紀錄。之後經過許多流行病學的研究，時至今日乳癌家族史已成為乳癌發生最重要而且確定的危險因子之一。 

再來要說明血親的等級，就血親等級的國際分法，一等親(first-degree relatives)是指父、母、兒、女、兄弟姊妹，二等親(second-degree relatives)指祖父母、孫子、孫女、阿姨、姑姑、舅舅、叔伯、姪兒姪女、外甥外甥女、同父異母或同母異父的兄弟姊妹，三等親(third-degree relatives)則指祖父母的父母、孫子孫女的小孩、祖父母或外祖父母的兄弟姊妹、堂或表兄弟姊妹等，這和台灣民法上的規定是有點差別的；在民法上，同父母的兄弟姊妹是二等親，但在遺傳學的定義上，一等親係指和自己有50%的基因相同的人，所以包括父母、兒女，也包括同父母的兄弟姊妹。 

乳癌家族史雖然是重要且確定的危險因子，但有家族史的病患比率並不如一般民眾想像的多。根據國外的統計，乳癌病患其一等親(母女姊妹)有乳癌病史的比率約為13%，至於加上二等親有多少，則沒有確切的統計資料；換言之，大部分的乳癌病患是沒有乳癌家族史的。我們常聽到有女性病患質疑或抱怨說，她們家裡沒有乳癌家族史，所以質疑乳癌的診斷，這個態度當然是不正確的。但是，有乳癌家族史的婦女朋友就必須特別小心；根據研究，有一等親乳癌家族史的女性，乳癌風險會是一般女性的兩倍，而且這個風險會隨著有乳癌家族史的親戚人數增多、或這些親戚越早發病、或有兩側性乳癌，風險還會更高。以西方國家的一項統計為例，沒有乳癌家族史的女性，終其一生發生乳癌的機率是7.8%，有一個乳癌親戚，則機率上升至13.3%，若有兩個乳癌親戚，則機率21.1%。而以一個20歲的年輕女性為例，在50歲以前發生乳癌的機會，沒有乳癌家族史的機率僅為1.7%，有一個一等親乳癌親戚則機率上升至3.7%，有兩個一等親乳癌親戚，則機率上升至8.0%。而乳癌家族史中所指的親戚也絕不只限於一等親。一般而言，家族遺傳型乳癌的特點包括：1.同一血緣家族有多位乳癌病例(如大於三位)。2.年輕乳癌(如小於35歲)。3.雙側乳癌。4.合併卵巢癌。5.男性乳癌。 

乳癌家庭史為何是罹患乳癌重要的危險因子，原因目前只了解一部份。在所有的乳癌病患中，有約5-10%的病患可查出具有特定的基因缺陷（或稱突變），這個基因缺陷並非指僅在乳癌細胞上所發現，而是指在身體各組織的正常細胞也會發現到的。而這些特定的基因缺陷也不見得在有乳癌家族史的病患可以發現到。目前這些被發現的基因可分為高危險度基因與中低危險度基因；高危險度基因包括BRCA1、BRCA2、PTEN、TP53、LKB1/STK11及CDH1等，造成的危險性超過4倍；而中低危險度基因則包括CHEK2、TGFB1、GASP8、及ATM等。高危險度基因確實是乳癌家族史使乳癌危險提高的主因，但中低危險度基因則不易找出如此的關連性。幸好，高危險度基因缺陷在人類發生率很低，大都小於1%，相反的，中低危險度基因缺陷則發生機率較高，常是1-5%或5%以上。 

接下來，我們要談最常提到的乳癌基因缺陷BRCA1及BRCA2。BRCA1這個基因負責製造一個蛋白質稱為乳癌第一型易感蛋白質(breast cancer type1 susceptibility protein)，所以BRCA1也可被翻譯為乳癌易感基因第一型，相似的BRCA2則可被稱為乳癌易感基因第二型。BRCA1和BRCA2確實是在所謂乳癌家族的研究中被發現，BRCA1這個基因位於第十七號染色體上，而BRCA2這個基因則在第十三號染色體上。BRCA1在1991年被發現，而後BRCA2在1995年發現，這兩個基因正常時被稱為照顧者基因(caretaker gene)，他倆的功能簡單說是當偵測到DNA的破壞時，這2個基因製造出的蛋白質可參與DNA的修補。因此當這二個基因產生缺陷時，DNA的破壞就可能無法被完整修補，最終造成的結果即是產生乳癌或卵巢癌等癌症。BRCA1及BRCA2均是很大的基因，基因突變的位置有非常多的變化，對乳癌及卵巢癌發生機率的影響也並不一致。根據國外的統計，白種人帶有BRCA1突變的機率約為千分之一，BRCA2突變的機率約為750分之一，而在特定種族如猶太人，BRCA2的突變機率甚至可達超過1%。台灣人究竟有多少機率有BRCA1或BRCA2的突變則不明，但應該是比白種人為少。 

BRCA1或BRCA2產生突變會對病患產生甚麼樣的影響？最為人所熟悉的是乳癌及卵巢癌的發生率會增高。有BRCA1突變的女性，在70歲之前，有46%~85%的機率發生乳癌(比例依不同研究及種族而有不同)，有39%~63%的機率發生卵巢癌。有BRCA2突變的女性，在70歲之前，有43%~84%的機率發生乳癌，而有11%~27%的機率發生卵巢癌。其實，其他部位的癌症發生機率也會提高，例如BCRA1突變和大腸癌、子宮頸癌、子宮體癌、胰臟癌、攝護腺癌有關，而BRCA2突變則和男性乳癌、膽囊及膽道癌、胃癌、黑色素癌、胰臟癌、攝護腺癌、骨癌及咽癌相關。依目前國外大致的估計，BRCA1及BRCA2突變可以在25%的家族遺傳型乳癌病患中被發現，所以BRCA1及BRCA2僅能解釋一部分的家族遺傳型乳癌。而前文所提的其他高危險性基因，如TP53、PTEN、CDH1、LKB1則非常非常稀少。有BRCA1突變病患所產生的乳癌，常常具有所謂三陰性型乳癌特性，也就是動情素接受體（ER）陰性，黃體素接受體（PR）陰性，HER2陰性，分化多屬於較差的第三級，預後及治療效果會比一般乳癌要差。有BRCA2突變病患所產生的乳癌則在表現上並沒有明顯的特色。

總之，有乳癌家族史的乳癌病患雖僅佔所有乳癌病患的10-20%，但有乳癌家族史的健康婦女更應該注意定期檢查，目前健保篩檢可提供有乳癌家族史的婦女，40歲以上可每2年做一次免費乳房X光攝影，希望大家善加利用。BRCA1和BRCA2突變在台灣並不常見，但若家族中有多人出現乳癌、卵巢癌、年輕發病的乳癌、及男性乳癌等，就應諮詢各大醫院尋求必要的基因檢查與建議。